Desafío: inmunología del PRRS y nuevas vacunas

La complejidad de la respuesta inmune frente al PRRSV, debido a la capacidad del virus para escapar o modular el sistema inmune del huésped, hace difícil desarrollar una vacuna universal que pueda ser usada para erradicar la enfermedad. Una revisión realizada por los Dres. Enric Mateu e Ivan Díaz nos ayuda a entender mejor el desafío que este virus supone para la Inmunología.

El síndrome reproductivo y respiratorio porcino (PRRS) es uno de los temas de investigación más desafiantes dentro de la inmunología vírica veterinaria. Los cerdos infectados desarrollan una rápida y fuerte respuesta humoral, pero estos anticuerpos iniciales no confieren protección; algunos autores, incluso, consideran estos anticuerpos como perjudiciales, ya que han relacionado su presencia con un aumento de la capacidad de infección del virus sobre los macrófagos (fenómeno conocido como antibody-dependent enhancement o incremento dependiente de anticuerpos). En contraste, el desarrollo de los anticuerpos neutralizantes (AN) está atrasado en el tiempo y la generación de la respuesta celular, medida como células productoras de IFN-γ (CP-IFN-γ), es inicialmente errática. A pesar de ello, hasta el momento, todos los estudios parecen indicar que se requiere la inducción de una rápida y fuerte respuesta de AN e IFN-γ para una vacunación efectiva.

El PRRSV modula fuertemente las respuestas inmunes del huésped. La capacidad para modular la respuesta varía entre cepas o aislados. La mayoría de cepas inhiben algunas citoquinas clave, como el IFN-α. Además, algunas, pueden inducir la producción de citoquinas reguladoras, como la interleuquina (IL)-10. Ambos mecanismos inciden negativamente en el correcto desarrollo de la respuesta celular adaptativa (medida como CP-IFN-γ). Por otro lado, el desarrollo de AN parece verse dificultado por la existencia de epítopos de distracción que se sitúan cerca del principal epítopo neutralizante. La diversidad genética del virus, que es muy elevada, puede también tener serias implicaciones en el desarrollo de nuevas vacunas. Así pues, la inmunidad inducida por una cepa vacunal puede proteger sólo de forma parcial, dependiendo el nivel de protección de las características inmunológicas y de la variabilidad a nivel genético de las cepas vacunal e infectiva.

La revisión “The challenge of PRRS immunology”, por Mateu E y Diaz I, publicada online en la revista Veterinary Journal (2007) trata diversos temas concernientes a la inmunología del PRRSV y a su relación con el desarrollo futuro de vacunas:

  • Respuesta inmune adaptativa a PRRSV
    1. Inmunidad humoral  
    2. Inmunidad mediada por células
  • Modulación y evasión inmune por el PRRSV
    1. Interferones
    2. Citoquinas
    3. Presentación de antígeno
    4. Inmunidad humoral  
  • Diversidad genética del PRRSV e implicaciones para el desarrollo de vacunas
  • Posibilidades para el desarrollo de vacunas universales frente al PRRSV

 
En este último punto, los autores inciden en que la complejidad de la respuesta inmune frente al PRRSV y su capacidad para escapar o modular el sistema inmune del huésped hacen difícil, hasta el día de hoy, desarrollar una vacuna que pueda ser usada para erradicar la enfermedad. Tal vacuna debería cumplir al menos 4 requisitos: eficacia, universalidad, seguridad y capacidad para diferenciar animales vacunados de infectados.

Además, debido a las variabilidades genéticas e inmunológicas de las cepas de este virus, los estudios dirigidos a demostrar la eficacia de una vacuna deberían incluir desafíos con más de una cepa de características diferenciadas. En la siguiente tabla (Tabla 1) se resumen algunas de los conocimientos ya conocidos o requeridos para desarrollar nuevas vacunas más efectivas.

Tabla 1. Algunas de las características conocidas, asumidas y desconocidas de la respuesta inmune en la infección por PRRSV, relevantes para el desarrollo de vacunas.

 

Conocido

Asumido/supuesto

Aún desconocido

Anticuerpos neutralizantes (AN)

GP5, GP4

M, GP3 (?)

 

Papel de AN en protección

La transferencia pasiva protege frente al desafío

 

Papel exacto de los AN en infección natural

Epítopos de células T

Se han descrito respuestas de las células T a polipéptidos individuales

Varias proteínas víricas contienen epítopos de células T

Juego completo de epítopos críticos de las células T

Inmunidad mediada por células

Las frecuencias de células productoras de  IFN-Y están correlacionadas con  la protección frente al desarrollo de viremia en lechones

IFN-γ podría mediar inmunidad esterilizante

Requerimiento preciso de células productoras de IFN-γ para protección

Modulación de la respuesta inmune

PRRSV contiene un epítopo de distracción en la GP5

El epítopo de distracción retrasa el desarrollo de AN

 

 

Ciertas cepas de PRRSV pueden inhibir IFN-α

La falta de IFN-α y la liberación de IL-10 retrasarían la respuesta mediada por células

Proteínas víricas o mecanismos por los que se inhibe IFN-α o se induce IL-10

 

Ciertas cepas de PRRSV pueden inducir liberación de IL-10

 

 

Diversidad genética

Elevada diversidad genética dentro de cada genotipo

La diversidad genética podría estar relacionada con las características inmunopatológicas de cepas del PRRSV

Cómo se correlaciona la diversidad genética con la virulencia o propiedades inmunológicas de cepas de PRRSV

 

La diversidad genética afecta a la eficacia de la vacuna

 

 

Proteínas esenciales y no esenciales

Las proteínas estructurales parecen ser principalmente esenciales

Algunas de las proteínas no estructurales podrían ser no esenciales

Mapa exacto de proteínas esenciales y no esenciales

 

Algunas de las proteínas no estructurales pueden sufrir deleciones naturales

 

 

Como se puede apreciar, todavía queda un número considerable de cuestiones que quedan por resolver en inmunología de PRRS. Con este panorama, el desarrollo de vacunas nuevas de eficacia universal frente al PRRSV es desafiante. Sin embargo, el estado actual de conocimiento, alcanzado en pocos años gracias al esfuerzo de investigadores de todo el mundo, permite ser optimista. Finalmente, los autores enfatizan la idea de que se podría alcanzar un éxito superior en un espacio corto de tiempo siempre que se llevara a cabo un esfuerzo de colaboración dentro de la comunidad científica.


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Si desea conocer los proyectos en marcha sobre PRRS en el CReSA:
- Estudio de la variabilidad antigénica y patogénica de las cepas del virus del síndrome reproductivo y reproductivo porcino aisladas en España
- Nuevas estrategias de inmunización frente al virus del síndrome reproductivo y respiratorio porcino (PRRS): Estudios inmunológicos y eficacia de antígenos fusionados a quimioquinas
- Patogenia de infecciones víricas del cerdo (PORCIVIR)

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